东京大学的一个研究小组首次阐明了 Sonic Hedgehog (SHH) 蛋白浓度梯度的形成原理,这对于维持五个手指很重要。

 SHH蛋白是形态发生因子(morphogens)的一种,通过在发育早期在组织中形成浓度梯度,使浓度成为一个坐标,可以说是决定了体内器官的形态。

 在这项研究中,我们发现在 KIF3B(一种负责细胞内物质运输的驱动蛋白分子马达)功能障碍的小鼠中,作为胎儿肢体原基的肢芽中 SHH 蛋白的浓度梯度被破坏,导致多指畸形。 . 我偶然发现正常小鼠肢芽中的SHH蛋白在中心以聚集体形式存在,在外围以小颗粒的形式扩散,而多指小鼠的SHH蛋白则在整个肢芽中存在(中央据说以小颗粒的形式扩散(都在边缘)和外边缘)。

 我们发现 PI3K 信号传导参与了这种 SHH 蛋白的差异行为。通常,KIF3B 携带并激活终止 PI3K 信号传导 (Talpid3) 的酶,该酶会减弱肢芽中央区域的 PI3K 信号传导,并且 SHH 蛋白被整合到聚集体中。然而,在 KIF3B 缺陷小鼠中,有缺陷的 Talpid3 转运激活 PI3K 信号,SHH 蛋白被释放并扩散到细胞外。

 基于这一机制,课题组提出了SHH蛋白浓度梯度形成的“运动场模型”。肢芽可以看作是由两层组成的轨道,外缘是“跑道”,中间是“沙盒”。 PI3K信号强度在轨道中高而在沙箱中低,并且沙箱具有将SHH蛋白捕获在细胞内的机制。 他解释说,当 SHH 蛋白沿着轨道行进时,它会逐渐被困在沙箱中,从而产生 SHH 浓度梯度。

 阐明如何形成 SHH 浓度梯度是一项成就,它导致了人体如何构成的基本原理。此外,SHH蛋白的分泌控制机制有望应用于各种临床应用,例如抗癌药物的开发。

纸张信息:[发育细胞] KIF3B 促进 PI3K 信号梯度,导致 Shh 蛋白梯度变化并抑制小鼠多指畸形

东京大学

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