东京大学的一个研究小组利用连续流动反应成功连续合成了抗阿尔茨海默病药物美金刚。
小分子药物的需求仍然很高,因为它们的制造成本相对较低且易于大规模生产。另一方面,日本许多小分子药物的主要成分(活性物质)依赖国外制造,因此通过国内制造实现稳定供应并不容易。
在此背景下,为了最大限度地提高生产效率,需要进行“连续流分子转化”,即原料和添加剂从反应器的一侧输入,产物同时从反应器的另一侧取出的反应。使用“方法”连续生产是有用的。在这项研究中,我们重点合成了抗阿尔茨海默病药物盐酸美金刚的基本结构,它具有一种称为金刚烷的特征性金刚石结构,并实现了迄今为止极其困难的连续合成。
通过这项研究发现,以多环芳香族化合物苊为原料,可以通过两步连续流动反应连续获得金刚烷骨架,这种曾经被认为是难以合成的小碳分子。为了将苊转化为所需的金刚烷,需要将苊的稳定芳香族结构完全氢化,并使用强酸重新排列所得的多环饱和烃骨架。这些是通过使用高性能催化剂的连续流动芳香族氢化反应和使用与强酸络合的离子液体的流动骨架转移反应来实现的,该催化剂可以在温和的条件下氢化芳香族化合物。此外,通过硝基化合物的自由基硝化和氢化等四步合成反应,他们成功地以苊为原料合成了美金刚。所有四个步骤均由连续流动方法组成,其中将原材料和试剂输入塔式反应器并排出所需产物。
该方法与传统方法相比可以显着减少二氧化碳排放,有望成为适合日本小批量、高混合生产小分子药物的清洁方法。