曾获2009年加德纳国际奖、2014年拉斯克基础医学研究奖、2017年生命科学突破奖等多项国际重大奖项，在生命领域“囊泡应激反应”研究方面处于世界领先地位以诺贝尔奖候选人而闻名的京都大学研究生院教授森和俊博士。

我们向大学助理教授白石明询问了研究的乐趣、重大发现的认可之路、相信他提出的研究假设后的前景以及未来研究的前景。场地。我们还收到了给高中生的信息。

有哪些研究领域和世界首创的研究成果？

白石：首先，请告诉我们对理解您的研究很重要的生命现象和概念。

森: 一是细胞，是生命的基本单位。所有的生命都是由细胞组成的。我们人类是由大约 37 万亿个多细胞生物组成的。另一方面，一些单细胞生物只生活在一个细胞上。细胞被膜（细胞膜）包围，将它们的内外分隔开来，而在人类等真核生物中，细胞膜内部有各种被膜包围的隔室，每个隔室都发挥着作用。我正在分享。细胞器，如线粒体，产生能量，溶酶体分解并回收旧的。

白石: 如果能在生物课本或者上图查到就好了。

森: 另一种是负责所有生物生命现象的蛋白质。它是由大量由氢、碳、氮、氧和硫组成的氨基酸组成的分子链状连接，决定数量和排列的设计信息都写在脱氧核糖核（DNA）中。 根据从DNA中读取的设计信息，最终在一个叫做核糖体的蛋白质合成工厂中通过各种工序合成并折叠成特定的形状，但它只能在这种状态下发挥作用……移动，看，闻，说话，思考，笑。蛋白质负责我们所有的休闲活动。

白石: 这就是内质网发挥作用的地方。

森：是的。据说蛋白质“折叠成特定的形状”，但内质网是一种细胞器，在这里起着非常重要的作用。在内质网中，有许多特殊的蛋白质（=分子伴侣）塑造蛋白质，并且由于其功能，产生了形状良好的蛋白质，它到达目的地并发挥作用。另一方面，一些蛋白质可能是畸形的。如果把这个有缺陷的产品原封不动地发出去，就会出现各种不便，内质网也会对其进行鉴别和破坏。

白石: 不只是修整，还破了。您能否最终以具体而简洁的方式解释您的研究？

森: 简而言之，是“探索内质网固有威胁恢复力的秘密的研究”吗？由于细胞暴露在各种环境变化中，有时内部会变得奇怪，即施加压力。当对内质网施加压力时，会产生大量畸形蛋白质，而结构良好的蛋白质会变成有缺陷的产物。当它们中的许多积累起来时，内质网会将这些信息发送到另一个细胞器——细胞核，以增加分子伴侣的数量和分解有缺陷产品的装置的数量。你试图保持你控制蛋白质质量的能力。这一系列反应就是“内质网的应激反应”，我阐明了内质网如何感知缺陷产物的增加并将该信息发送到细胞核的机制。

白石：由此获得了加拿大盖尔德纳国际奖、拉斯克基础医学研究奖、生命科学突破奖等众多国际奖项，即享誉全球。如果你能告诉我们它的意义，我想你会加深你对你的研究的理解。

是什么导致了无数的国际奖项？下一代研究的前景

森: 为此，我想回顾一下内质网或细胞生物学的研究历史。
尽管许多研究人员都参与了对内质网的研究，但根据一些重要的发现，它可以被归类为“一代”。我把1950和60年代取得成果的人划分为第一代，1970年代的为第二代，1980年代的为第三代，1990年代的为第四代。属于第四代。一代。

白石：与其他领域相比，它在短时间内以惊人的速度发展。

森：第一代的代表是 Alberto Claude 博士、George Parade 博士和 Christian de Duve 博士。1974年，他发现核糖体有两种类型，它们是合成蛋白质的工厂，一种是存在于细胞质中的“游离核糖体”，另一种是粘附在内质网膜外侧的“内质网膜结合核糖体”。生理学奖。我想提一下 Günter Blobel 博士作为第二代。构成蛋白质的氨基酸有一个称为“信号序列”的序列，1999 年，他们发现了一种机制，该机制决定了每种蛋白质在细胞中发挥作用的位置，就像一个标签一样，并在 2013 年获得了诺贝尔医学生理学奖。第三代是 XNUMX 年获得诺贝尔生理学或医学奖的 James Rothman 博士和 Randy Schekman 博士。他们发现蛋白质进入内质网，然后被内质网转运到另一个细胞器——高尔基体。也是在这一代人中，很明显蛋白质需要正确折叠才能发挥作用。第四代包括我和彼得沃尔特博士，我稍后会介绍。已经阐明，只有在内质网中正确折叠的蛋白质才会被转运到高尔基体，而有缺陷的蛋白质会在细胞质中排出并降解。

白石: 很好奇XNUMX代之后的XNUMX代。第五代对应什么样的研究领域？

森：我认为这是一项使用“综合基因表达分析”等分析方法的研究。直到第 10 代，才研究单个基因（最多约 XNUMX 个基因），但在第 XNUMX 代，一次研究整个基因组（人类约 XNUMX 个基因），并尝试进行综合理解。

与竞争对手竞争的 1990 年代

白石：迄今为止，五个国际奖项是与彼得沃尔特博士共同获得的。我听说你和你的对手沃尔特博士进行了一场激烈的研究战。

森: 有时候压力大会生病，但没有那种痛苦，我就不是现在的我了。在 1990 年代初期，我们进行了基因分析，以确定负责内质网应激反应每个步骤的蛋白质。我已经获得证据表明，当内质网暴露于压力并积累不良蛋白质时，一种叫做 IRE1 的蛋白质会被激活，从而将内部信息传递到细胞核。然而，就在论文发表阶段，已经在生命科学研究领域声名鹊起的沃尔特博士突然冲了进来。他在世界领先的期刊《细胞》上发表了他对已鉴定 IRE1 的研究，但没有对蛋白质进行详细的功能分析。 那是 1993 年 6 月。一个只有最早的人才能接受研究的世界。被超越的挫败感让我一度头晕目眩。但是，我们将在他之后大约两个月在同一个“细胞”上发表一篇论文，其中包含比沃尔特博士的论文更高水平的研究成果，例如作为蛋白质的详细功能分析。我能够做到。Cell能在这么短的时间内发表两份类似研究结果的报告是极不寻常的，我真的很庆幸自己没有放弃。甚至在那之后，竞争还在继续，比如在国际学术会议上对研究结果的解释与沃尔特博士不同等等。我认为这导致了国际奖项的联合颁奖。

克服困难和压力的精神在哪里？

白石: 很猛。这么大的困难和压力，为什么没有被压垮？

森：我认为我的精神力量是剑道的结果，我从小就一直在坚持。在剑道中，无论哪个流派，都将“惊、恐、猜、疑”这四项统称为“四戒”，并警告说，即使是其中的一项也不应该在修行时引起内心的增加。剑道的比赛往往不仅以技巧为主，还以心的运动为主导，即使对手有差距，也看不到四戒之一何时出现在心中。而且，它自身萎缩，给对方机会，结果被击中。在我的研究中，我一直试图摆脱这四戒，保持正常的心态，培养一种思想活跃的精神，这种精神可能是有生命的。

关于医疗应用和AlphaFold2

白石: 你克服了很多压力，领导了“内质网应激反应”的研究领域。最后，请告诉我们您的未来前景。

森: 一是医学应用研究。近年来，关于帕金森病、肾脏疾病等神经退行性疾病、肥胖和脂肪肝等代谢紊乱与卵泡应激的关系已有报道，我认为它会在未来传播开来。由于癌细胞被认为通过滥用内质网应激反应而继续增殖，因此它们作为抗癌药物的靶标也引起了人们的关注。另一个是利用大数据和人工智能进行生命科学研究的进展。比如2021年蛋白质结构预测中心公布的AlphaFold 2，就震惊了很多研究人员。 AlphaFold 2 是 DeepMind 开发的人工智能系统，可以预测蛋白质的结构。准确度高得惊人，在某些情况下，多年来一直是个谜的结构可以很容易地预测出来。就这样，生命科学领域的新技术层出不穷，并在稳步发展。
 

森先生给高中生的寄语

白石：最后，您对高中生和未来的研究人员有什么要说的吗？

森: 第一，找到两件你想做的事，满怀热情地工作。在我的案例研究和剑道中。大学生 我的目标是从某个时间开始追求研究道路，但如果没有成功，我决定一边从事剑道一边生活。这就是为什么我决定继续我的研究道路。顺便说一句，我仍然通过京都府剑道道场联盟向中小学生教授剑道。另一个是始终积极思考。类似于剑道的惊、惧、猜、误的四戒，但尤其是在比赛的时候，千万不要想着输。还有，靠自己的力量做不到的事情，也不要担心。我认为这适用于一切，而不仅仅是运动和研究。如果您遵循自己相信的道路并因此失败，重要的是要重新思考并重新开始。部分是因为新冠病毒大流行的影响，我觉得越来越多的年轻人在追逐现实而不是梦想。我希望你有勇气摆脱这种空气，向前迈出一步。我希望尽可能多的高中生和年轻人都能找到自己想做的事，找到自己可以全身心投入的事情，为自己的梦想而努力。
 

可以学习“内质网应激”的大学和研究生院