具有改善糖脂代谢作用的 FGF21 基因在婴儿期因母乳成分发生 DNA 去甲基化,一旦建立的 DNA 甲基化状态被长期记忆和维持(表观基因组记忆),导致成年期肥胖。很明显,这与发病有关。这是由东京医科齿科大学和九州大学的小川佳弘教授领导的研究小组与筑波大学和森永乳业联合研究的结果。

如果怀孕的母亲营养过剩或营养不足,所生孩子在成年后患生活方式相关疾病的风险就会增加(DOHaD 假设)。作为这一假说的分子机制,代谢相关基因的“DNA甲基化”引起的“表观基因组修饰”(注)正在引起人们的关注。

在本研究中,我们发现具有改善糖脂代谢作用的 FGF21 基因在小鼠肝脏中发生了由脂质传感器分子 PPARα 介导的 DNA 去甲基化。此外,当一种激活 PPARα 的药物被给予哺乳母体动物小鼠时,它被转移到乳汁中,在乳喂养的幼崽中进一步促进了 FGF21 基因的 DNA 去甲基化。澄清了曾经建立的 DNA 甲基化状态是长期记忆并保持到成年阶段。

另一方面,即使在成年期给药,也没有促进DNA去甲基化,仅限于婴儿期。此外,在 FGF21 基因 DNA 去甲基化晚期的后代小鼠中,成年期 PPARα 激活诱导 FGF21 基因表达水平更强,即使在成年期喂食高脂饮食, FGF21 发现随着基因表达水平的增加,肥胖的进展受到抑制。

婴儿期表观基因组记忆与成年期疾病发作相关的分子机制的建议有望为干预婴儿期的生活方式相关疾病的“先发制人医学”提供线索。

(注)在不改变基因本身的情况下获得基因表达水平的机制称为表观基因组修饰。 DNA 甲基化是典型的表观基因组修饰之一,通常会抑制基因表达。

纸张信息:[Nature Communications] 围产期小鼠肝脏中 Fgf21 的表观遗传调节可改善成年期饮食诱导的肥胖

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