与从未感染过的人相比，随后的疫苗接种对从 COVID-19 中康复的人具有更强的免疫力。这是围绕大流行的一大谜团。

美国洛克菲勒大学病毒学家 Theodora Hatziioannou 和 Paul Bieniasz 表示，新型冠状病毒（严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2020；SARS-CoV-2）将从 2 年秋季左右开始感染人体细胞。旨在修改过程中使用的“刺突蛋白”，以创造一种可以避免任何阻止感染的抗体的突变病毒。那个时候，Delta菌株等突变菌株还没有出现。

该研究的目的是确定peplomer蛋白中中和抗体的关键位点。 Hatziioannou 等人将在实验性和流行性突变体中发现的潜在问题突变引入“伪型”病毒[不会引起新型冠状病毒感染（COVID-19）的无害病毒]。通过这样做，突变的影响添加到刺突蛋白中被测试。自然 2021年9月20日发行研究报告发表于1根据该报告，具有 20 个突变 peplomer 的突变病毒对感染或疫苗接种产生的中和抗体显示出完全的抵抗力。然而，也有例外。

这种突变病毒比已知的天然突变体更能抵抗免疫系统的攻击，但那些在从 COVID-19 中恢复后几个月才接种疫苗的人却做到了。我有一种可以使人丧失能力的抗体。这些人所拥有的抗体甚至可以阻断与 SARS-CoV-2 不同类型的冠状病毒。 “我认为它可能对未来所有的 SARS-CoV-2 变体都有效，” Hatziioannou 说。

随着世界各地都在关注冠状病毒的新变种，这种“超级免疫”发生的机制是围绕大流行的主要谜团之一。研究人员希望通过仔细研究传染性和接种疫苗的免疫防御之间的差异，我们可以找到一种安全的方法来实现更高水平的传染性保护。

乔治亚州亚特兰大市埃默里大学病毒学家 Mehul Suthar 说：“超级免疫还与加强接种和对新出现的变异的免疫反应强度有关。” “我们正在努力解决这个问题。”

混合免疫

研究人员开始意识到，在每个国家/地区开始接种疫苗后不久，从 COVID-19 中康复的人对疫苗的反应具有独特的特征。正在研究超免疫的宾夕法尼亚大学（美国费城）免疫学科学家Rishi Goel说，感染后通过接种疫苗可以获得的“混合免疫”说，“它非常高，是两次接种都无法获得的。一个人。结果是产生了一定程度的抗体。”

与没有感染经验的接种疫苗的人的血清相比，具有杂交免疫力的人的血清（含有抗体的血液部分）是第一个在南非检测到的 β 变体和其他冠状病毒。早期研究表明，能够中和逃避免疫力的菌株， 如2..然而，尚不清楚这是否仅仅是由于高抗体水平或其他原因。

最近的研究表明，至少有一些混合免疫来自称为记忆 B 细胞的免疫细胞。感染和接种疫苗后产生的大部分抗体是由称为浆细胞的活化 B 细胞产生的，浆细胞寿命很短，死后抗体水平会下降。浆细胞死亡后抗体的主要来源是记忆B细胞，由感染或疫苗接种诱发，但数量远低于浆细胞。

根据洛克菲勒大学免疫学家 Michel Nussenzweig 的说法，一些长寿的记忆 B 细胞比浆细胞产生更有效的抗体。这是因为当它们在淋巴结中成熟时，它们会发生突变，从而增强抗体与刺突蛋白结合的能力。 当从 COVID-19 中康复的人再次暴露于 SARS-CoV-2 peplomer 时，这些细胞会增殖并产生大量有效的抗体。

“这些细胞在遇到抗原时开始协同工作，在这种情况下，mRNA 疫苗充当抗原，”Goel 说。也就是说，理论上，感染者接种第一次疫苗和未感染者接种第二次疫苗时，效果是一样的。

杂交免疫反应强烈的背景可能与感染诱导的记忆B细胞和疫苗接种诱导的记忆B细胞之间的差异，以及它们产生的抗体的差异有关。Nussenzweig 说，感染和疫苗接种在刺突蛋白呈现给免疫系统的方式上有很大不同。

Nussenzweig 的研究团队在一系列研究中比较了感染者和接种疫苗者之间的抗体反应（Hatziioannou 和 Bieniasz 也参与了这项研究）。3-5..结果表明，感染和疫苗接种都会诱导产生强效抗体的记忆 B 细胞，但感染后效果更强。

Nussenzweig 等人的团队从感染或接种不同时间段的人身上分离出数百个记忆 B 细胞，每个细胞都会产生一种独特的抗体。对于自然感染产生的抗体，抗体水平和可以被阻断的突变株的种类在感染后的第一年继续增加。另一方面，接种疫苗产生的许多抗体似乎在第二次接种疫苗后的几周内停止变化。此外，感染诱导的记忆 B 细胞更有可能产生可以阻断免疫逃逸突变体（如 β 和 delta 株）的抗体。

由哈佛大学医学院（美国马萨诸塞州波士顿）的免疫学学者 Duane Wesemann 领导的研究小组用途更广，因为与 mRNA 疫苗相比，在自然感染中，免疫系统针对更多的刺突蛋白区域。提交给预印本服务器的论文报告了可以识别各种突变株的抗体库的形成。6..具有混合免疫的人也持续保持高抗体水平达 7 个月，抗体水平更稳定。

“不奇怪”

许多关于混合免疫的研究并没有对没有感染经验的接种疫苗的人进行随访，时间与从 COVID-19 中康复的人一样长。因此，研究人员指出，从未被感染的人的 B 细胞也可能随着时间的推移产生更多的抗体、加强疫苗，或两者兼而有之。一个稳定的记忆 B 细胞池形成，可能需要几个月的时间才能成熟。

密苏里州圣路易斯华盛顿大学研究 B 细胞的免疫学家 Ali Ellebedy 说：“被感染和接种疫苗的人反应良好并不奇怪。嘿。” “这就像一个三四个月前开始比赛的球员与一个刚刚开始比赛的球员竞争。”

研究表明，从未感染过，接种过两次疫苗的人的免疫力正在迎头赶上。 Ellebedy 的研究团队收集了接种 mRNA 疫苗的人的淋巴结样本，其中一些接种过的记忆 B 细胞在第二次接种后 2 周引起了感冒。我们发现了获得突变的迹象，这些突变会产生可以识别多种抗体的抗体冠状病毒，包括病毒。7。

法国巴黎 Necker 儿童医院的免疫学家 Matthieu Mahévas 说，即使是从未被感染过的人，也可以通过第三次接种获得混合免疫。 Mahévas 的研究小组发现，一些记忆 B 细胞在接种疫苗两个月后开始产生可以识别 β 和 δ 菌株的抗体，即使是从未感染过的人也是如此。8.. “很明显，增加这些记忆 B 细胞的数量会产生强大的中和抗体，”Mahévas 说。通过延长疫苗接种间隔，可以模拟混合免疫的一个方面。

机理与作用

科学家说，了解混合免疫的工作原理将是模仿它的关键。尽管最近的研究集中在 B 细胞的抗体反应上，但也发现 T 细胞反应在感染和疫苗接种之间也可能不同。自发性感染也会引起对刺突蛋白以外的病毒蛋白的反应。Nussenzweig 怀疑某些特定于自然感染的因素可能很重要。在感染过程中，数以百万计的病毒颗粒会进入呼吸道。访问附近淋巴结（记忆 B 细胞成熟的器官）的免疫细胞会遇到大量病毒颗粒。这种持久性也可能有助于增强 B 细胞对 SARS-CoV-2 的反应，因为在感染恢复数月后，肠道中仍能检测到病毒蛋白。

研究人员说，评估混合免疫的实际影响也很重要。卡塔尔研究团队提交的一篇预审论文报告称，辉瑞 / Biontech mRNA 疫苗接种的人比从未感染过的人感染 COVID-19 的可能性更小。（编者注：与 Moderna 疫苗几乎没有区别）9。

混合免疫的研究人员强调，考虑到感染SARS-CoV-2的风险，即使有潜在的好处，也应该避免敢于感染并获得混合免疫。蒙特利尔大学（加拿大）的病毒学家 Andrés Finzi 说：“我无意建议你感染后接种疫苗以获得良好的免疫反应。” “不能保证它不会被感染并变得严重。”

（翻译：藤山洋一）

参考文献

1. 施密特，F. 等。 自然 https://doi.org/10.1038/s41586-021-04005-0 （2021）。
2. Stamatatos, L. 等。 科学 372，1413-1418（2021）。
3. Gaebler, C. 等。 自然 591，639-644（2021）。
4. Wang, Z. 等。 自然 595，426-431（2021）。
5. Cho, A. 等。 自然 https://doi.org/10.1038/s41586-021-04060-7 （2021）。
6. Chen, Y. 等人在 bioRxiv 预印本 https://doi.org/10.1101/2021.09.09.459504 （2021）。
7. 特纳，JS 等。 自然 596，109-113（2021）。
8. 索卡尔，A. 等。 免疫增强 https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.09.011 （2021）。
9. Abu-Raddad, LJ 等人在 medRxiv 上预印本 https://doi.org/10.1101/2021.07.25.21261093 （2021）。

 
*本文转载自《自然文摘》。
转载自：自然文摘2021年第12期
「COVID康复后接种疫苗带来的“超强免疫力”之谜」
Nature Digest Vol. 18 No. 12 | doi: 10.1038 / ndigest.2021.211213