奈良科学技术大学箱岛敏夫教授、东京医科大学半田博教授和名古屋工业大学柴田哲夫教授组成的合作研究小组在大约40年的时间里,已经成功地阐明了salidamide的致畸性。在分子水平上与(胎儿畸形的风险)相关的问题。

 沙利度胺(注)具有对映体相关的右手和左手分子,但只有左手型被认为是致畸的(左手致畸性理论)。然而,即使在服用安全的右手沙利度胺后,左手致畸理论仍然存在问题,因为它在体内变成(外消旋化)为与左手型的混合物。

 2010 年,汉达教授和他的同事发现,与沙利度胺结合的蛋白质“cereblon”会诱导畸胎发生。这一次,使用右手和左手沙利度胺对 cereblon 复合物进行 X 射线晶体结构分析。结果,右手型和左手型如何装入三个色氨酸口袋(小脑的结合位点)的细节被 X 射线晶体学捕获,左手型形成了比右手型更稳定。在结构水平上得到了证明。

 定量结合分析表明,左手沙利度胺的结合力比右手沙利度胺强约10倍,而左手沙利度胺与cereblon结合强烈,强烈抑制了随后的“自我泛素化”。由此推测,左手型诱发致畸性,在分子水平上阐明了近40年未解之谜的左手型沙利度胺致畸学说。

 未来有望开发出安全、无致畸性的沙利度胺类治疗剂,为开发新型治疗剂奠定重要的基石。

(注)一种在 1950 年代作为催眠镇静剂出售的药物。由于致畸副作用而停产。近年来,它被重新批准用于治疗多发性骨髓瘤。

纸张信息:[科学报告] 沙利度胺对映异构体与小脑结合的结构基础

东京医科大学
名古屋工业大学

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